Étude publiée dans PubMed.com (USA National Library of Medicine) en décembre 2011. L’article original complet en anglais peut être consulté ici.
Découvrir les mécanismes de déplétion en glutathion chez les personnes infectées par le VIH
Auteurs : Devin Morris, 1 Carlos Guerra, 2 Clara Donohue, 3 Hyoung Oh, 1 Melissa Khurasany, 4 et Vishwanath Venketaraman 1, 5
- 1 Graduate College of Biomedical Sciences, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, États-Unis.
- 2 Département des sciences, Pacific College of Osteopathic Medicine, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, États-Unis.
- 3 Pitzer College, 1050 N Mills Avenue, Claremont, CA 91711, États-Unis
- 4 Pacific College of Dental Medicine, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, États-Unis.
- 5 Département des sciences médicales fondamentales, Pacific College of Osteopathic Medicine, Western University of Health Sciences, 309 East Second Street, Pomona, CA 91766, États-Unis.
- Reçu le 3 août 2011, révisé le 27 septembre 2011, accepté le 27 septembre 2011.
résumé
Les causes de la diminution du glutathion (GSH) chez les individus infectés par le VIH ont été analysées. Nous avons observé les niveaux les plus bas de GSH intracellulaire dans les macrophages des personnes séropositives par rapport aux sujets sains. De plus, il a été constaté que la composition du GSH trouvée dans les macrophages VIH+ favorise le glutathion oxydé (GSSG) qui manque d’activité antioxydante.
Une diminution de l’expression des gènes codant pour les enzymes responsables de la synthèse du GSH a été observée dans les macrophages dérivés de sujets VIH+ par PCR quantitative (qPCR). Nos résultats indiquent qu’une production excessive de cytokines proinflammatoires chez les individus séropositifs entraîne une production accrue de radicaux libres. Ceci, combiné à une diminution de l’expression des enzymes de synthèse du GSH, conduit à une diminution du GSH libre et peut conduire en partie à la perte de la fonction immunitaire observée chez les patients infectés par le VIH.
Le GSH est un tripeptide composé de glutamine, de cystéine et de glycine et joue un rôle important dans le maintien de l’état rédox intracellulaire. Le GSH est également important pour l’homéostasie cellulaire ainsi que pour différentes fonctions cellulaires telles que la synthèse des protéines, la catalyse enzymatique, le transport transmembranaire, l’action des récepteurs, le métabolisme intermédiaire et la maturation cellulaire [ 10 – 12 ].
Notre hypothèse est que l’infection chronique par le VIH conduit à une production excessive de cytokines proinflammatoires telles que l’IL-1, l’IL-17 et le TNF-α. La surproduction chronique de cytokines proinflammatoires conduit à la génération de radicaux libres. Ces radicaux libres sont éliminés par le GSH libre. Une production excessive de radicaux libres chez les individus infectés par le VIH entraînera une diminution du GSH, entraînant un déclin soudain du système immunitaire.
Résultats
La mesure des concentrations d’IL-1 dans le plasma d’individus sains et infectés par le VIH a révélé une augmentation significative des quantités d’IL-1 présentes dans le plasma des individus infectés par le VIH, plus que celles trouvées chez les individus sains. Une augmentation significative des taux de TGF-β a également été observée dans le plasma des individus infectés par le VIH par rapport aux sujets sains.
En plus des cytokines mentionnées ci-dessus, nous avons également testé les concentrations de MDA dans les lysats de macrophages provenant de sujets sains et infectés par le VIH. Le MDA est un sous-produit formé lors de la peroxydation lipidique. Il a été démontré que la mesure du MDA est une représentation raisonnablement précise de la formation de radicaux libres [ 13 , 14 ]. Notre test MDA a révélé une augmentation des niveaux de macrophages lysés chez les individus infectés par le VIH par rapport aux individus en bonne santé. Ces niveaux élevés de MDA correspondent à une forte production de radicaux libres.
Notre test de survie intracellulaire de M. tuberculosis dans des macrophages isolés a démontré une croissance de M. tuberculosis dans des macrophages sains et infectés par le VIH. Cependant, la croissance de M. of tuberculosis dans les macrophages du VIH a été multipliée par plusieurs. -sujets infectés. En fait, la croissance de M. tuberculosis dans les macrophages infectés par le VIH était plus de trois fois supérieure à celle des macrophages sains. Ces résultats confirment que la capacité des macrophages collectés sur des sujets infectés par le VIH à contrôler les infections est altérée.
Discussion
Un stress oxydatif chronique est couramment observé chez les patients VIH, ce qui indique un avantage dans une supplémentation accrue en antioxydants, ce qui peut réduire les dommages à l’ADN, retardant éventuellement la progression de l’infection (28). La progression de l’infection par le VIH se caractérise par une perte de lymphocytes T CD4+ et un affaiblissement de l’immunité. Une surcharge prolongée de monocytes et de granulocytes en radicaux libres, combinée à la diminution de la production d’enzymes de synthèse du GSH indiquée par nos expériences, contribue au déficit des mécanismes antioxydants, du GSH en particulier. Cela peut entraîner la perte de lymphocytes T CD4+, souvent observée lors de la progression du VIH.
En conclusion, une corrélation a été observée entre la diminution des taux intracellulaires de GSH, l’augmentation des cytokines proinflammatoires et l’augmentation des radicaux libres. Nos données soutiennent l’hypothèse selon laquelle la diminution des taux intracellulaires de GSH chez les individus infectés par le VIH est le résultat d’une surproduction chronique de cytokines inflammatoires (IL-1, TNF-α et IL-17) et des cytokines TGF-β () qui interférer avec la biosynthèse du GSH. Nos données soutiennent également l’idée selon laquelle l’inflammation chronique entraîne une production accrue de radicaux libres, qui à leur tour favorisent la production de cytokines proinflammatoires, et donc une diminution accrue du GSH intracellulaire et une production accrue de radicaux libres. Nous pensons qu’il s’agit d’un cycle d’inflammation auto-alimenté. Dans les études futures, nous espérons démontrer que ce cycle peut être rompu, augmentant ainsi le GSH. En cas de succès, nos données indiquent le potentiel d’efficacité du traitement par supplémentation en GSH chez les personnes vivant avec le VIH et M. tuberculosis.
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