Cette publication est basée sur un article scientifique publié dans la National Library of Medicine des États-Unis et peut être consultée dans son intégralité en anglais ici.
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Cibler les réponses inadaptées au glutathion (GSH) dans les maladies pulmonaires
Auteurs : Neal S. Gould 1, 3 et Brian J Jours 1, 2, 3, 4
1 Département de médecine, National Jewish Health à Denver, CO
2Département de médecine, Université du Colorado à Denver, Denver, CO, États-Unis.
3Département des sciences pharmaceutiques, Université du Colorado à Denver, Denver, CO, États-Unis.
4 Département d’immunologie, Université du Colorado à Denver, Denver, CO, États-Unis.
Résumé
Le poumon est unique car il est directement exposé à l’environnement atmosphérique qui contient des xénobiotiques, des agents pathogènes et d’autres agents continuellement inhalés chaque jour. De plus, les poumons sont exposés à des niveaux plus élevés d’oxygène provenant de l’environnement, ce qui peut favoriser la formation d’un nombre complexe d’espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres) et de l’azote. En raison de ce bombardement constant d’agents potentiellement nocifs, le poumon a développé un haut degré de plasticité pour faire face à des conditions en constante évolution. Dans le présent article, nous nous concentrerons sur le glutathion (GSH) en tant qu’antioxydant clé dans les voies respiratoires pulmonaires et discuterons des mécanismes par lesquels les poumons utilisent le GSH pour s’adapter à un environnement en évolution rapide.
Nous examinons les preuves démontrant comment une réponse adaptative médiocre et inappropriée du glutathion peut entraîner des lésions pulmonaires, une inflammation et des maladies. Enfin, nous passons en revue certaines des tentatives récentes visant à modifier les niveaux de GSH dans les poumons avec des thérapies pour un certain nombre de maladies pulmonaires humaines et discutons de certaines des limites de ces approches.
Le rôle du GSH dans la protection pulmonaire
Le système antioxydant peut être l’un des mécanismes du poumon permettant d’affiner l’ampleur de la réponse inflammatoire aux déclencheurs environnementaux et, éventuellement, de résoudre les réponses inflammatoires.
De nombreuses réponses inflammatoires sont associées à une libération accrue d’espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres) et d’azote, et quelle meilleure façon de détecter et de surveiller ces médiateurs que de réguler positivement et de libérer des antioxydants. Le GSH est un antioxydant bien étudié qui joue un rôle important dans le maintien d’un environnement sain dans les poumons malgré son exposition constante à des niveaux élevés d’oxygène dans l’environnement.
Bien que le GSH soit classiquement lié à la prévention du stress oxydatif, il existe de plus en plus de preuves qu’il pourrait également être impliqué dans la modulation de la libération de cytokines pro-inflammatoires. Les données existantes suggèrent que le GSH joue un rôle dans les réponses inflammatoires pulmonaires. Il convient de noter que les niveaux intracellulaires et extracellulaires de certains cas de GSH sont souvent anormaux dans de nombreuses maladies pulmonaires chroniques.
Une relation causale entre le statut pulmonaire du GSH et la libération de cytokines est évidente dans de nombreuses maladies pulmonaires courantes associées à une inflammation chronique. Une maladie pulmonaire couramment associée à une inflammation chronique est la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).
Maladies pulmonaires associées à un déficit en GSH
Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
La BPCO est une maladie caractérisée par une limitation du débit d’air dans les poumons qui n’est pas complètement réversible avec les bronchodilatateurs. La bronchite chronique et l’emphysème sont des formes de BPCO. La principale cause de la BPCO est le tabagisme chronique, il se pourrait que près de 90 % des cas de BPCO soient imputables au tabagisme. Cependant, seulement 20 % des fumeurs de cigarettes développent une BPCO. La fumée de cigarette provoque une augmentation du GSH, mais à mesure que la BPCO se développe et progresse, le GSH a tendance à diminuer en dessous des niveaux normaux. Cette diminution du GSH entraîne une augmentation à une inflammation sévère de la BPCO chez les personnes souffrant d’une BPCO modérée. Une possibilité intéressante est que les fumeurs de cigarettes qui développent des maladies pulmonaires sont ceux qui ne parviennent pas à développer une réponse antioxydante adéquate ou qui ont des réponses antioxydantes marginales inférieures à un seuil au cours du vieillissement.
Vieillissement
Bien que le vieillissement ne soit pas considéré comme une maladie, le processus normal de vieillissement a un impact négatif sur les poumons. Le vieillissement est associé à une perte progressive de la fonction pulmonaire. À mesure que les gens vieillissent, ils deviennent plus sensibles à un certain nombre de maladies pulmonaires et il a été démontré que chez certaines personnes, l’emphysème peut survenir dans les poumons. Dans les modèles vieillissants, on observe une diminution de 50 % des taux de GSH dans les tissus hépatiques, plasmatiques et pulmonaires des rongeurs âgés, ainsi qu’une diminution de 50 % du GSH. Cette diminution est due à une diminution de la capacité de synthèse. Cette diminution globale de la capacité antioxydante entraîne une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, une sensibilité accrue aux oxydants et un risque accru de développer un certain nombre de maladies pulmonaires.
Fibrose kystique (FK)
La mucoviscidose est une maladie causée par des mutations du régulateur de conductance transmembranaire (CFTR). Les personnes atteintes de cette maladie ont peu ou pas d’expression fonctionnelle du CFTR. CFTR a été initialement identifié comme un canal de conductance du chlorure, également impliqué dans la maintenance du GSH. Chez les souris CFTR, les niveaux de GSH représentent environ 50 % de la normale et la capacité à augmenter le GSH est également compromise. La perte de CFTR a un effet stimulant sur les canaux sodiques épithéliaux (ENAC) dans les voies respiratoires, conduisant à une réabsorption plus efficace du sodium, faisant des sécrétions de mucus épais un environnement idéal pour la colonisation bactérienne. La caractéristique de la maladie pulmonaire FK est la colonisation bactérienne persistante des poumons.
Le GSH est abaissé dans les poumons en raison de la mucoviscidose, ouvrant la voie à des réponses inflammatoires chroniques qui contribuent à la physiopathologie caractéristique de cette maladie pulmonaire. Il est intéressant de noter que les souris normales réagissent aux infections bactériennes en élevant leurs niveaux de GSH et que cette capacité est grandement altérée chez les souris CF.
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
La FPI est une maladie caractérisée par un remodelage excessif, un dépôt de collagène et une fibrose du parenchyme pulmonaire. La cause exacte de la FPI n’est pas bien comprise, mais on pense qu’il s’agit d’une combinaison de stimuli endogènes et exogènes pouvant affecter négativement les alvéoles. À son tour, il peut également y avoir un processus de réparation anormal qui entraîne des cicatrices excessives dans les poumons. Bien que l’inflammation soit généralement faible chez les personnes atteintes de FPI, un stress oxydatif excessif a été observé. Chez les patients atteints de FPI, il y a un changement dans le statut redox du GSH avec un degré plus élevé de GSSG (glutathion oxydé) dans les voies respiratoires et des niveaux basaux de GSH plus faibles.
Des données récentes suggèrent que des facteurs de croissance tels que le TGF-β pourraient également moduler la biosynthèse du GSH dans les poumons. Le TGF-β est sécrété sous une forme inactive qui peut être activée par des protéases et des espèces réactives de l’oxygène. La dérégulation du TGF-β a été fortement impliquée dans les processus fibrotiques associés à l’IPF. Un certain nombre d’études ont suggéré que des niveaux excessifs de TGF-β créaient un déséquilibre en réduisant les niveaux intracellulaires et extracellulaires de GSH dans les poumons. Le TGF-β peut diminuer le GSH intracellulaire dans les fibroblastes, ce qui est associé à une augmentation de la production de collagène, caractéristique de la fibrose pulmonaire. Cet effet pourrait être atténué par la restauration du GSH intracellulaire. La FPI est une maladie pulmonaire fortement associée à une réponse anormale du GSH au cours du processus pathologique.
Conclusions
En résumé, la capacité à maintenir des niveaux appropriés d’antioxydants, principalement de GSH, est une capacité essentielle qui est déficiente ou défectueuse dans de nombreuses maladies pulmonaires. Il existe une dérégulation du GSH dans un certain nombre de maladies qui peut avoir des effets profonds sur la capacité à collecter le GSH lorsque les poumons sont stressés.
